Blessé par un sanglier rendu par les démons, le jeune guerrier Ashitaka doit quitter les siens et partir à la recherche du Dieu-cerf qui, seul, pourra défaire le sortilège. Au cours de son voyage, il rencontre Lady Eboshi, une sacrée femme à la tête d'une communauté de forgerons, qui doit se défendre contre ceux qui lui reprochent de détruire la forêt pour alimenter ses forges.
Le film devait s’appeler au départ "Ashitaka Sekki" (La légende d’Ashitaka).
Le film rencontre au fil des mois un énorme succès au Japon et devient le film le plus vu de l'histoire du cinéma japonais, battant de le record de E.T. Il sera toutefois battu par Titanic, sorti peu après !
Princesse Mononoké est le premier film du studio Ghibli sorti après la signature des accords entre le groupe Tokuma et Disney pour la distribution internationale exclusive des longs métrages du studio.
De fait, nous devrons attendre en France que le film sorte d'abord aux Etats-Unis avant de le voir distribué chez nous.
Le film est ressorti en France au cinéma le 24 octobre 2001.